یِاهو مارکت

اسکیزوفرنیا یک اختلال روانی شدید همراه با نشانه های مثبت و منفی می باشد. بر اساس مطالعات سبب شناسی و ژنتیکی، وراثت نقش مهمی در بروز بیماری اسکیزوفرنیا دارد همچنین این مطالعات به نقش تعدادی از ژن ها در بروز بیماری اسکیزوفرنیا اشاره می کنند. مکانیسم های ترمیمی در انسان از DNA در برابر آسیب های درون زا و برون زا حفاظت می کنند. ژن XRCC4 نقش مهمی در مسیر ترمیمی NHEJ بازی می کند و NHEJ مسیر اصلی در ترمیم شکست های دو رشته ای DNA است. انواع پلی مورفیسم های موجود در ژن های ترمیمی DNA، قادرند ظرفیت ترمیم DNA و کارایی پروتئین حاصله را تغییر دهند که از این طریق ممکن است در ابتلا به اسکیزوفرنیا نقش داشته باشند. با توجه به عملکرد ژن ACE بر روی نوروترانسمیترها از جمله دوپامین می توان این ژن را به عنوان یک عامل مهم در بروز بیماری های روانی در نظر گرفت. ارتباط بین چندشکلی های حذف و اضافه موجود در اینترون 3 ژن XRCC4 و اینترون 16 ژن ACE با اسکیزوفرنیا در جمعیتی شامل 363 فرد مبتلا به اسکیزوفرنیا و 363 فرد سالم مورد بررسی قرار گرفت. پس از انجام آنالیزهای رگرسیون لجستیک رابطه معناداری بین چند شکلی های ژنتیکی حذف و اضافه موجود در ژن های XRCC4 ( (OR= 0.92, 95%CI =0.66-1.27, P =0.618و
ACE (OR= 0.94, 95% CI= 0.70-1.27, P = 0.702 و ابتلا به بیماری اسکیزوفرنیا وجود نداشت.

کلید واژه: اسکیزوفرنیا، حذف و اضافه

فهرست مطالب

عنوان صفحه

فصل اول: مقدمه

1-1- اسکیزوفرنیا 2

1-1-2- علائم اسکیزوفرنیا 3

1-1-3- سبب شناسی اسکیزوفرنیا 4

1-1-3-1- عوامل ژنتیکی 4

1-1-3-2- عوامل بیوشیمیایی 5

1-1-3-3- عوامل محیطی 6

1-1-3-4- آسیب شناسی عصبی 7

1-1-4- انواع اسکیزوفرنیا8

1-1-5- درمان اسکیزوفرنیا 8

1-2- ژن ترمیمی XRCC4 9

1-3- ژن ACE 11

1-4- هدف 12

فصل دوم: مروری بر تحقیقات گذشته

2-1 مطالعات زیست شناختی اسکیزوفرنیا ........ 14

2-2- مطالعات انجام شده در رابطه با XRCC4 ... 14

2-3- مطالعات انجام شده در مورد ژن ACE ...... 15

2-4- فرضیات ................................ 16

عنوان صفحه

فصل سوم: وسایل ، مواد و روشها

3-1- نمونه گیری............................. 18

3-2- وسایل مورد نیاز........................ 18

3-3- مواد مورد نیاز......................... 19

3-4- تهیه محلول ها20

3-5- استخراج DNA از خون محیطی به روش جوشاندن (Boiling) 20

3-6- واکنش زنجیره ای پلیمراز (PCR) ........... 20

3-7- تعیین ژنوتیپ ژن XRCC4 ................. 21

3-8- تعیین ژنوتیپ ژن آنژیو تنسین ........... 22

3-9- الکتروفورز............................. 23

3-10- رنگ آمیز ژل........................... 24

3-11- تحلیل آماری........................... 25

فصل چهارم: نتایج

4-1- مشخصات افراد شرکت کننده در مطالعه ..... 27

4-2- نتایج حاصل از بررسی عوامل خطر کیفی دخیل در اسکیزوفرنیا ............................................ 27

4-3- نتایج حاصل از بررسی چند شکلی D/A در ژن XRCC4 28

4-3-1- مقایسه فراوانی های ژنوتیپی و آللی بین دو گروه شاهد و بیمار ..................................... 28

4-3-2- مقایسه فراوانی های ژنوتیپی چند شکلی I/D ژن XRCC4 بین

دو گروه شاهد و بیمار، پس از تعدیل عوامل خطر اسکیزوفرنیا 29

4-4- نتایج حاصل از بررسی چند شکلی I/D در ژن آنژیوتنسین 31

4-4-1- مقایسه فراوانی های ژنوتیپی و آللی بین دو گروه شاهد و بیمار ..................................... 31

عنوان صفحه

4-4-2- مقایسه فراوانی های ژنوتیپی چند شکلی I/D ژن آنژیوتنسین،

بین دو گروه شاهد و بیمار، پس از تعدیل عوامل خطر بیماری اسکیزوفرنیا ............................... 32

فصل پنجم: بحث

5-1- بحث و نتیجه گیری کلی..................... 35

فهرست منابع و مآخذ

منابع فارسی ................................ 40

منابع انگلیسی .............................. 41

فهرست جدول ها

عنوان صفحه

جدول 3-1 ، مواد مورد نیاز برای تهیه مخلوط واکنش PCR 21

جدول 3-2، برنامه تنظیم شده برای واکنش PCR جهت تکثیر ژن XRCC4 . .............................................. 21

جدول 3-3، باندهای حاصل از PCR در ژنوتیپ های XRCC4 22

جدول 3-4، برنامه تنظیم شده برای واکنش PCR جهت تکثیر ژن آنژیوتنسین.............................................. 22

جدول 3-5، باندهای حاصل از PCR، ژنوتیپ های آنژیوتنسین 23

جدول 4-1، بررسی عوامل خطر کیفی دخیل در اسکیزوفرنیا 24

جدول 4-2، فراوانی های ژنوتیپی و آللی چند شکلی ژنتیکی I/D ژن XRCC4

در دو گروه شاهدو بیمار ....................... 28

جدول 4-3، مقایسه فراوانی های ژنوتیپی و آللی چند شکلی I/D ژن XRCC4

بین دو گروه شاهد و بیمار ..................... 29

جدول 4-4، مقایسه فراوانی های ژنوتیپی چند شکلی I/D ژن XRCC4 ،

پس از تعدیل سیگار به عنوان عامل خطر اسکیزوفرنیا 29

جدول 4-5، مقایسه فراوانی های ژنوتیپی چند شکلی I/D ژن XRCC4 ،

پس از تعدیل اثر سابقه بیماری در اقوام بیمار، به عنوان عامل خطر اسکیزوفرنیا .................................. 30

جدول 4-6، مقایسه فراوانی های ژنوتیپی چند شکلی I/D ژن XRCC4 ،

پس از تعدیل ازدواج خویشاوندیوالدین بیمار، به عنوان عامل خطر اسکیزوفرنیا .................................. 30

جدول 4-7، فراوانی های ژنوتیپی و آللی چندشکلی ژنتیکی I/D ژن آنژیوتنسین

در دو گروه شاهد و بیمار ...................... 31

عنوان صفحه

جدول 4-8، مقایسه فراوانی های ژنوتیپی و آللی چند شکلی I/D ژن آنژیوتنسین،

بین دو گروه شاهد و بیمار .................... 32

جدول 4-9، مقایسه فراوانی های ژنوتیپی چندشکلی I/D ژن آنژیوتنسین، پس از

تعدیل سیگار به عنوان عامل خطر اسکیزوفرنیا .... 32

جدول 4-10، مقایسه فراوانی های ژنوتیپی چندشکلی I/D ژن آنژیوتنسین، پس از

تعدیل اثر سابقه بیماری در اقوام بیمار، به عنوان عامل خطر اسکیزوفرنیا .................................. 33

جدول 4-11، مقایسه فراوانی های ژنوتیپی چندشکلی I/D ژن آنژیوتنسین،

پس از تعدیل ازدواج خویشاوندی والدین بیمار، به عنوان عامل خطر اسکیزوفرنیا .................................. 33

جدول 5-1، مقایسه فراوانی های آللی و ژنوتیپی ژن ACE در جمعیت های ایران،

شمال هند، ترکیه، ایتالیا ..................... 39

فهرست شکل ها

عنوان صفحه

شکل 3-1- نتایج حاصل از PCR-RFLPبر روی ژل برای ژن XRCC4 24

شکل 3-2- نتایج حاصل از PCR-RFLP بر روی ژل برای ژن ACE24

فصل اول

مقدمه

1-1- اسکیزوفرنیا

اسکیزوفرنیا (روان گسیختگی) سندرومی بالینی شامل آسیب های روانی متغیر اما عمیقاً ویرانگری است که شناخت، هیجان[1]، ادراک و سایر جنبه های رفتار را درگیر می کند. بروز این تظاهر در افراد مختلف و در طول زمان متغیر است اما تأثیر بیماری همواره شدید و معمولا دیرپا[2] است. اسکیزوفرنیا معمولاً قبل از 25 سالگی شروع می شود و تا آخر عمر پایدار می ماند و هیچ یک از طبقات اجتماعی از ابتلای به آن مصون نیستند. بلویلر[3] اصطلاح اسکیزوفرنیا را وضع کرده است تا مبیّن گسیختگی[4]هایی باشد که میان فکر، احساس، و رفتار بیماران مبتلا به این اختلال وجود دارد(کاپلان، 1378).

یک درصد جمعیت جهان، به اختلال اسکیزوفرنی دچار هستند و معمولا گزارش می شود که به طور مساوی بر جنس زن و مرد تاثیر گذار است (هر چند بحث در مورد خطر بیشتر برای مردان وجود دارد (Aleman et al., 2003).

میزان بروز سالیانه اسکیزوفرنی از5/0 تا 5 در صد در هر 10000 نفر متغیر است و این میزان در نواحی جغرافیایی مختلف نیز یکسان نیست. مثلاً، میزان بروز اسکیزوفرنی در افرادی که در نواحی شهری جوامع صنعتی به دنیا آمده اند بیشتر است (کاپلان، 1378).

1-1-2- علائم اسکیزوفرنیا

- نشانه های مثبت[5]: رفتارهای عجیبی هستندکه به رفتارهای عادی فرد بیمار افزوده می شوند و شامل هذیان ها[6]، تفکر و گفتار از هم گسیخته، توهم[7] و رفتارهای عجیب و غریب[8]می باشند.

انواع هذیان:

هذیان گزند و آسیب[9]: فرد مبتلا تصور می کند دیگران می خواهند به او آسیب برسانند.

هذیان عظمت (بزرگ منشی)[10]: به عنوان مثال فرد مبتلاء تصور می کند ناپلئون است.

هذیان کنترل: فرد مبتلاء تصور می کند دیگران افکار او را کنترل می کنند.

هذیان تنی (بدنی، جسمی)[11]: فرد تصور می کند فکر و ذهنش پاره می شود.

توهم: در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی، هر یک از پنج حس ممکن است دچار حالات توهمی گردد. اما شایع ترین توهم ها، توهم های شنوایی است. این صداها اغلب به تهدید، اهانت، اتهام یا فحاشی می پردازند. ممکن است دو یا چند صدا باشند که با هم به گفتگو می پردازند و یا یک صدا باشد که در مورد زندگی یا رفتار بیمار اظهار نظر می کند. توهم های بینایی هم شایع است، اما توهمهای لمسی، بویایی و چشایی معمول نیست.

- نشانه های منفی[12]: شامل کمبودهایی در شخصیت است و عبارتند از واکنش های سطحی، از دست دادن اراده، گریختن از اجتماع، عدم بروز عواطف[13] و عدم لذت[14] از زندگی می باشد.

- اختلالات شناختی[15]: شامل اختلال در توجه، حافظه، تمرکز، یادگیری و حل مساله می باشد. اختلالات شناختی دارای تاثیری منفی بر روی عملکرد های روزانه فرد می باشد (Palmer et al., 1997, Goldberg et al., 1995).

1-1-3-سبب شناسی[16] اسکیزوفرنی

بیماری اسکیزوفرنی یک بیماری چند عاملی[17] است و نتیجه بر هم کنش فاکتورهای ژنتیکی و محیطی است.

1-1-3-1- عوامل ژنتیکی

در برخی و شاید در تمامی انواع اسکیزوفرنی عوامل ژنتیک دخالت دارند و بخش اعظم استعداد ابتلا به اسکیزوفرنی مربوط به عوامل ژنتیکی است که اثرات افزایشی دارند. احتمال ابتلا به اسکیزوفرنی با میزان قرابت خونی بستگان مبتلا (درجه اول یا درجه دوم) همبستگی دارد. در دوقلوهای یک تخمکی که زمینه ژنتیکی یکسانی دارند میزان همگامی در مورد اسکیزوفرنی حدود 50 درصد است که این میزان چهار یا پنج برابر همگامی دو قلوهای دو تخمکی یا میزان بروز در سایر بستگان درجه اول (خواهر و برادرها، والدین یا فرزندان) است. افت بارز بروز اسکیزوفرنی دربستگان درجه دوم و سوم بیماران نسبت به بستگان درجه اول نیز نقش عوامل ژنتیک را نشان می دهد. با این همه داده های مربوط به دوقلوهای یکسان به طور واضح نشان می دهند افرادی که زمینه ژنتیکی ابتلا به اسکیزوفرنی را دارند الزاماً به این بیماری دچار
نمی شوند و برای بروز این بیماری در افراد دخالت عوامل دیگر (مانند عوامل محیطی) ضروری است (کاپلان، 1378). داده های قدرتمندی وجود دارند که نشان می دهند سن پدر همبستگی مستقیمی با بروز اسکیزوفرنی دارد. مطالعات انجام شده بر روی آن دسته از بیماران اسکیزوفرنی که سابقه بیماری در بستگان پدری یا مادری آنها وجود نداشته است نشان داد افرادی که در زمان تولد سن پدرشان 60 سال یا بالاتر بوده استعداد ابتلا به این اختلال را پیدا می کنند Malaspina et al., 2001),(Zammit et al., 2003. احتمالاً تولید اسپرم در مردان مسن بیش از مردان جوان در معرض آسیب اپی ژنتیک قرار دارد (Malaspina et al., 2002).

مدل های انتقال ژنتیکی اسکیزوفرنی معلوم نیست اما به نظر می رسد چندین ژن در استعداد ابتلا به اسکیزوفرنی نقش دارند. مطالعات ژنتیکی پیوستگی و ارتباط شواهد قوی به نفع 9 مکان پیوستگی ارائه کرده اند:1q، 5q، 6p، 6q، 8p، 10p، 13q، 15q،22q

Straub et al., 2001, Levinson et al., 2003),Badner and Gershon.2002).

تحلیل بیشتر این مکان های کروموزومی به شناسایی ژن های اختصاصی احتمالی منجر شده است و بهترین ژن های احتمالی مطرح عبارتند از:

- نورگولین1(NRG1,8p21-p12)

- دیسبیندین(DNTBP1,6p22.3)

- ژن RGS4(1q21-22)

- رسپتور D3دوپامین (DRD3,11q22-23)

- رسپتور 2a سروتونین (5HT2a,13q14-q21)

- ژن های کتکول-o-متیل ترنسفراز (COMT) و پرولین دهیدروژناز (PRODH2) (22q11)

- ژن هایDISC2 , DISC1 (Disrupted-in-Schizophrenia) (1q) (کاپلان، 1378).

1-1-3-2- عوامل بیوشیمیایی

1- فرضیه دوپامینی. ساده ترین شکل فرضیه دوپامینی - اسکیزوفرنی این است که اسکیزوفرنی نتیجه فعالیت بسیار زیاد دوپامینرژیک است.

2- سروتونین. طبق فرضیات موجود، فزونی سروتونین یکی از علل علایم مثبت و منفی اسکیزوفرنی است.

3- گابا. انتقال دهنده عصبی گابا یک اسید آمینه مهاری است و در پاتوفیزیولوژی اسکیزوفرنی دخالت دارد.

4- نوروپپتیدها.

5- گلوتامات.

6- استیل کولین ونیکوتین.

7- نوراپی نفرین.

1-1-3-3- عوامل محیطی

1-سن و جنس. شیوع اسکیزوفرنی در مردان و زنان مساوی است ولی شروع و سیر بیماری در دو جنس تفاوت دارد. اسکیزوفرنی در مردها زودتر از زن ها شروع می شود. شایع ترین سن شروع در مردها 25-10 و در زنان 35-25 سالگی است. شروع اسکیزوفرنی قبل از ده سالگی یا بعد از شصت سالگی بی نهایت نادر است. برخی مطالعات نشان داده است که مردان بیشتر از زنان ممکن است دچار علایم منفی شوند و زن ها بیشتر از مردان ممکن است قبل از شروع بیماری کارکرد اجتماعی بهتری داشته باشند. در کل فرجام بیماران مونث بهتر از بیماران مذکر است (Rasanen et al., 2000,Jablensky et al., 1992, کاپلان,1378(.

2- مشکلات مربوط به زایمان[18](Cannon et al., 2002).

3- فصل تولد[19]. افرادی که دچار اسکیزوفرنی می شوند، بیشتر در اوایل زمستان و اوایل بهار متولد شده اند. برای توضیح این مشاهده، فرضیه های گوناگونی را ارائه کرده اند. از جمله این فرضیه که نوعی عوامل خطرساز مختص این فصل ها نظیر ویروس یا تغییر فصلی برنامه غذاییوجود دارد. فرضیه دیگر این است که افرادی که استعداد ابتلا به اسکیزوفرنی را دارند از برتری زیستی بیشتری برای بقا در برابر صدمات مختص این فصل ها برخوردارند (1378، کاپلان، Torrey et al., 1997, Tochigi et al., 2004).

4- مهاجرت[20]. شیوع بیشتر اسکیزوفرنی در میان تازه مهاجران دیده شده است و این یافته به معنای آن است که تغییر ناگهانی فرهنگی به شکل یک عامل فشار در ایجاد اسکیزوفرنی دخالت دارد (1378، کاپلان، Hutchinson and Haasen, 2004).

5- سوء مصرف مواد. سوء مصرف مواد در اسکیزوفرنی شایع است. سوء مصرف مواد (به جز توتون) با کارکرد ضعیف تر بیمار همراه است. شیوع مصرف الکل در طول عمر بیماران دچار اسکیزوفرنی 40 درصد گزارش شده است. سوء مصرف الکل خطر بستری شدن را افزایش داده و در برخی بیماران ممکن است سبب افزایش علایم روانپریشی (سایکوتیک)[21] شود. توجه خاصی به ارتباط مصرف حشیش[22] و اسکیزوفرنی جلب شده است (کاپلان، 1378) مصرف زیاد حشیش (بیش از 50 دفعه) خطر بروز اسکیزوفرنی را در مقایسه با کسانی که مصرف نمی کنند شش برابر افزایش می دهد (Arseneault et al., 2004).

6- تراکم جمعیت. در شهرهایی که بیش از یک ملیون نفر سکنه دارند بین شیوع اسکیزوفرنی و تراکم جمعیت منطقه، همبستگی دیده شده است. میزان بروز اسکیزوفرنی در فرزندان والدینی که یک یا هر دوی آنها مبتلا به اسکیزوفرنی هستند، در جوامع شهری دو برابر جوامع روستایی است. مشاهدات مذکور همه حاکی از آن است که فشارهای اجتماعی محیط های شهری می تواند بر وقوع اسکیزوفرنی در کسانی که در معرض خطرند اثر بگذارد (Pedersen and Mortensen, 2001).

1-1-3-4- آسیب شناسی عصبی

پژوهشگران در انتهای قرن بیستم در کشف مبنای احتمالی آسیب شناسی عصبی اسکیزوفرنی به جهش های چشم گیری نائل شدند. این مبنا در درجه اول در دستگاه لیمبیک[23] و عقده های قاعده ای قرار دارد و شامل نابهنجاری هایی از نظر آسیب شناسی عصبی یا شیمی عصبی در قشر مخ، تالاموس و ساقه مغز است.

کاهش حجم مغز که در بیماران اسکیزوفرنی به فراوانی گزارش شده است، ظاهراً نتیجه کاهش تراکم آکسون ها، دندریت ها و سیناپس ها است که واسطه انجام کارکردهای ارتباطی و تداعی ها در مغزند.

تراکم سیناپسی در یک سالگی از هر زمان دیگری بیشتر است، سپس تقلیل می یابد و در اوایل نوجوانی به حد بزرگسالی می رسد. مشاهده شده است که بیماران اغلب در نوجوانی دچار علائم اسکیزوفرنی می شوند. بر طبق نظریه ای که تا حدودی مبتنی بر این مشاهده است، اسکیزوفرنی در نتیجه هرس شدن مفرط سیناپس ها در این مرحله از رشد پیدا می شود (کاپلان، 1378).

1-4- انواع اسکیزوفرنیا

1-نوع بدگمان (پارانوئید)[24]. اشتغال خاطر به یک یا چند هذیان یا داشتن توهم های مکرر شنوایی مشخصه این نوع اسکیزوفرنی است. به طور سنتی این نوع اسکیزوفرنی عمدتاً با هذیان های گزند یا خود بزرگ بینی مشخص می شود.

2-نوع نابسامان[25]. مشخصه های این نوع اسکیزوفرنی که سابقاً کودک روانی (هبفرنی) خوانده می شد عبارت است از پسرفت آشکار به رفتارهای بدوی، مهارگسیخته و سازمان نیافته است. شروع این نوع از اسکیزوفرنیا معمولاً زود یعنی قبل از بیست و پنج سالگی است.

3- نوع کاتاتونیک[26]. این نوع اسکیزوفرن چندین دهه پیش شایع بود و امروزه در اروپا و آمریکا شمالی نادر است. خصیصه اصلی این نوع اسکیزوفرنی شامل آشفتگی واضح در کارکرد حرکتی است که ممکن است شامل بهت، منفی کاری، سفتی عضلات، بر آشفتگی یا اتخاذ وضعیت های خاص بدنی است.

4-نوع نامتمایز[27]. غالباً بیمارانی را که به وضوح مبتلا به اسکیزوفرنی اند نمی شود به راحتی در یکی از انواع ذکر شده گنجاند. این بیماران را تحت عنوان مبتلایان به اسکیزوفرنی از نوع نامتمایز دسته بندی می کنند.

5- نوع باقی مانده[28]. وجود مداوم شواهد اختلالی از نوع اسکیزوفرنی، در غیاب مجموعه کامل علایم مرحله فعال یا علایمی که برای تشخیص نوع دیگری از اسکیزوفرنی کافی باشد، مشخصه نوع باقی مانده است (کاپلان، 1378).

1-1-5- درمان اسکیزوفرنیا

اگرچه داروهای ضد روانپریشی[29] تکیه گاه اصلی درمان اسکیزوفرنی به شمار می روند، در پژوهش ها معلوم شده که مداخله های روانی- اجتماعی، از جمله روان درمانی می توانند بهبود بالینی را تقویت کنند. پیچیدگی اسکیزوفرنی سبب می شود هیچ رویکرد درمانی به تنهایی برای مقابله با این اختلال چند وجهی کفایت نکند. برای اکثر بیماران مبتلاء به اسکیزوفرنی، کاربرد ترکیبی از ضد روان پریشی ها و درمان های روانی- اجتماعی، سودمندتر از کاربرد هریک از این درمان ها به تنهایی خواهد بود (Bustillo et al., 2001).

داروهایی که در درمان اسکیزوفرنی به کار می روند خواص دارویی بسیار متنوعی دارند، اما وجه مشترک همه آنها آنتاگونیسم[30] بودن برای گیرنده های دوپامینی پس سیناپسی در مغز است. این داروها را می توان به دو گروه عمده تقسیم کرد: 1- داروهای ضد روان پریشی متعارف قدیمی که داروهای ضد روان پریشی نسل اول یا آنتاگونیسم های گیرنده دوپامین نیز نامیده می شوند و 2- داروهای جدیدتر که داروهای ضد روان پریشی نسل دوم یا آنتاگونیسم های سروتونین - دوپامین نامیده می شوند (کاپلان، 1378).

متاسفانه داروهای ضدروانی دارای عوارض جانبی ناخوشایند از جمله افزایش وزن، خشکی دهان و یبوست می باشند. بر طبق مطالعات انجام شده مصرف طولانی مدت این داروها همراه با افزایش تولید رادیکال های آزاد می باشد (1376، هاریسون ،McGorry and Yung, 2003).

1-2- ژن ترمیمی XRCC4

آسیب به مولکولDNA به طرق مختلف می تواند به وجود آید. آسیببه DNA می تواند به صورت شکست های خود بهخودی در پیوندهای شیمیایی این مولکول یا به وسیله عوامل محیطی از قبیل پرتوهای فرابنفش و پرتوهای یونی و یا به وسیله واکنش با ترکیبات شیمیایی ژئوتوکسیک که به طور طبیعی در متابولیسم سلولی تولید شده و یا در محیط وجود دارند به وجود آید.

جلوگیری از وقوع اشتباه در توالیDNA در سلول های مختلف برای حیات ضروری می باشد. در نتیجه سلول برای تعمیر DNA آسیب دیده و تصحیح اشتباه در توالی، چندین مکانیسم ترمیمی را در خود به وجود آورده است. در واقع مکانیسم های ترمیمی DNA باعث حفظ آن در برابر آسیب های درون زاد[31] و برون زاد[32] می شوند Kiyohara et al., 2006),Lindahl,1995,(Wood et al., 2005.

به طور قابل توجهی نقص در مکانیسم های ترمیم DNA با به وجود آمدن سرطان رابطه خیلی نزدیکی دارند. وقتی که مکانیسم های ترمیمی، جهش را از بین نبرد این جهش ها در سلول جمع می شوند. اگر این جهش ها ژن هایی که در تنظیم تقسیم سلولی شرکت می کنند را تحت تاثیر قرار دهند منجر به تولید تومور و در پی آن سرطان می شوند (1378، رابینز، Lewin, 1999).

اشعه های یونیزان (مثل تابش ایکس و گاما) و برخی داروهای ضد سرطان باعث ایجاد شکست های دو رشته ای در مولکول DNA می شوند. این شکست ها باعث آسیب های جدی در مولکول DNA می شوند زیرا اتصال مجدد قطعه جدا شده به بقیه DNA اگر اشتباه صورت بگیرد می تواند منجر به از بین رفتن ترتیب صحیح کروموزومی و عمل کرد ژن ها شود. به عنوان مثال، اتصال اشتباه می تواند باعث ایجاد یک ژن هیبرید شود و یا پروموتر یک ژن نزدیک ناحیه کد کننده ژن دیگر قرار گیرد و در نتیجه سطح بیان آن ژن را تغییر دهد.

دو مکانیسم برای ترمیم شکست های دو رشته ای وجود دارد. در واقع مکانیسم غالب برای ترمیم چنین شکست هایی در جانداران پر سلولی اتصال انتهای غیر همولوگ (NHEJ)[33] می باشد. مکانیسم دوم برای ترمیم چنین شکست هایی، نوترکیبی همولوگ می باشد[34].

انواعی از ژن های ترمیمی در ژنوم انسان وجود دارند از جمله ژن [35]XRCC4 که دارای نقش مهمی در مسیر ترمیمی NHEJ است (Chiu et al., 2008b). ژن XRCC4 روی کروموزوم 5q14.2 قرار دارد. پروتئین کد شونده توسط این ژن دارای 336 اسید آمینه است که در واقع درون 8 اگزون قرار دارد (Wang et al., 2010).

XRCC4 دارای یک دمین هلیکالی بلند است که مسئول برهم کنش با DNA لیگاز4
می باشد به علاوه این پروتئین به عنوان یک کمند انعطاف پذیر بین KU70وKU80 عمل
می کند. XRCC4به وسیله تشکیل کمپلکس با DNA لیگاز4 و پروتئین کیناز وابسته به DNA در ترمیم شکست های دورشته ای DNA به وسیله مسیر ترمیمیNHEJ دخاالت
می کند .(Chang et al., 2009)

با توجه به مطالعاتی که بر روی مدل های حیوانی انجام شد، موش هایی که در آن ها ژن XRCC4 غیر فعال بود فاقد عمل کردی نرمال در تمایز لنفوسیت ها و نرون ها بودند که در نتیجه منجر به کشندگی جنینی می شد (Chang et al., 2008). چند شکلی نوکلئوتیدی[36] (SNP) حاصل یک جایگزینی بازی است. SNPدر ناحیه کدکننده پروتئین باعث دو نوع موتاسیون از نوع missense (synonymous) و nonsense (nonsynonymous) می شود به علاوه SNP در منطقه پروموتر باعث افزایش یا کاهش بیان ژن می شود در حالی که SNP در منطقه اینترون ژن باعث نقص در پردازش یا تغییر در سرعت رونویسی می شود .(Hsieh et al., 2008) انواعی ازSNP در ژن XRCC4 شناسایی شده است یکی از آن ها حذف واضافه موجود در اینترون 3 این ژن می باشد.

3-1- ژن آنژیوتنسین

سیستم رنین- آنژیوتنسین دارای دو نقش مهم در تنظیم فشار خون و کارکرد کلیه ها می باشد

.(Akman et al., 2009)جایگاه اصلی این سیستم در دیواره رگ ها می باشد و دارای دو نقش مهم در کنترل انقباض رگ ها و هم چنین کنترل فرآیند التهاب از طریق کاهش تولید سیتوکین ها[37] می باشد.(Karakus et al., 2013) ACEیک آنزیم کلیدی در سیستم
رنین- آنژیوتنسین می باشد. این آنزیم یک دی پپتیدیل کربوکسی پپتیداز است که با برداشتن یک دی پپتید از C ترمینال، آنژیوتنسین I غیرفعال آن را بهآنژیوتنسینII فعال به فرم اکتاپپتید تبدیل می کند. علاوه بر این ACE برادی کینین های ملتهب کننده عروق را از طریق سیستم kallikrein-kininogen کاهش می دهد. به علاوه مطالعات حیوانی نشان داد که ACE تبدیل دوپامین در مغز میانی را تنظیم می کند (Raza et al., 2013).

ACE یک آنزیم خارج سلولی است که برروی غشاء پلاسمایی[38] انواع مختلفی از سلول ها از جمله سلول های آندوتلیال دیواره رگ ها، سلول های لوله های پروکسیمال رنال و هم چنین در سلول های اپیتلیال موجود درمغزو مایع های بیولوژیکیاز جمله پلاسما و مایع
مغزی-نخاعی موجود می باشد .ژن کد کننده ACE روی بازوی بزرگ کروموزوم 17 (17q 23) قرار دارد. این ژن 21 کیلو باز طول دارد و شامل 26 اگزون و 25 اینترون می باشد (Subbiah et al., 2011).

چندین مطالعه نشان داد که پلی مورفیسم های ژن ACE بر روی قابلیت ابتلاءپذیری فرد به تعدادی از بیماری ها از جمله فشار خون[39]، بیماری های قلبی[40] و دیابت تیپ دو اثر دارند.(Yang et al., 2013) ژن ACE دارای انواعی از پلی مورفیسم ها می باشد از جمله پلی مورفیسم حذف و اضافه توالی تکراری 287 ALU که در انتهای´3 اینترون 16 واقع می باشد. در واقع این پلی مورفیسم به طور قوی با میزانACE موجود در سلول و پلاسما مرتبط است و نشان داده شده که این پلی مورفیسم ممکن است بیان ژن ACE را تنظیم کند
(Markus et al., 1995).

4-1-هدف

با توجه به این که XRCC4 یکی از ژن های مهم در مسیر ترمیم DNAدو رشته ای آسیب دیده است تا به حال مطالعات زیادی ارتباط بین چند شکلی های این ژن و بیماری های مختلف از جمله سرطان را برسی کرده اند. هم چنین با توجه به نقش ژن آنژیوتنسین در تنظیم تبدیل دوپامین در مغز میانی مطالعات زیادی به بررسی ارتباط این ژن با بیماری اسکیزوفرنیا پرداخته اند. هم چنین با توجه به گزارشات رسیده در زمینه تاثیر منفی بیماری های روانی بر کیفیت زندگی افراد مبتلا، قصد داریم مطالعه ای با هدف برسی ارتباط بین چند شکلی I/Dواقع در اینترون3 ژنXRCC4 و اینترون 16 ژن آنژیوتنسین و خطر ابتلاء به اسکیزوفرنیا انجام دهیم

[1]Excitement

[2]Lasting

[3]Rupture

[4]Eugen Bleuler

[5] Positive Symptoms

[6] Delusion

[7] Hallucination

[8] Bizarre Behavior

[9] Persecutory

[10] Grandiose

[11] Somatic

[12] Negative Symptoms

[13] Blunted Affect

[14] Anhedonia

¹⁵Cognitive Dysfunction

[16] Etiology

[17] Multifactorial

[18] Obstetric Complications

[19] Season of Birth

[20] Immigration

[21]Psychosis

[22] Cannabis

[23]Limbic system

[24] Paranoid

[25] Hebephrenic

[26] Catatonic

[27] Undifferentiated

[28] Residual

[29] Antipsychotic

[30] Antagonism

[31] Endogenous

[32] Exogenous

[33] Non-homologous end-joining

[34] Homologous repair

[35] X-ray cross-complementing group4

[36] Single nucleotide polymorphism

[37] Cytokine

[38] Plasma membrane

[39] Blood pressure

[40] Heart disease

دریافت فایل

مطالعه ارتباط بین چند شکلی های حذف و اضافه موجود در اینترون 3 ژن XRCC4 و اینترون 16 ژن ACE و خطر ابتلا به اسکیزوفرنیا

یاهو مارکت شنبه 18 آذر 1396 ساعت 22:06

0 نظر

جستجو

مقدمه :

توصیف وضعیت موجودوبیان مسا له:

منابع :

1- لورابرک .(1389). روانشناسی رشد . (مترجم: یحیی سیدسیاوشی )(تهران :نشر ارسباران .

2- کریمی،دکتریوسف.(1389).اختلالات رفتاری . تهران : نشرساوالان.

3- شعاری نژاد، علی اکبر.(1382). روانشناسی یادگیری . تهران: انتشارات توس

4- شفیع آبادی، عبداله.(1374).راهنمایی ومشاوره کودکان. تهران: انتشارات سمت.

5- قاسمی پویا، اقبال. (1381). راهنمای عملی پژوهش در عمل. تهران: چاپ افست.

6- میر کمالی.سید سیاوش.(1389). روابط انسانی در آموزشگاه. تهران: یسطرون.

7- میلانی فر، بهروز.(1388). روانشناسی نوجوانان ونوجوانان استثتایی. تهران: قوس.

8- نلسون ، ریتاولکس ، الن سی ، ایزارائل. ( 1379). اختلالات رفتاری.( مترجم: سیاوش تقی منشی طوسی). مشهد: انتشارات آستان قدس رضوی .